Tromboza i vakcine: Kako nastaju strahovi oko malih rizika?

Na uzorku od million ljudi, između 500 do 1.200 žena koje uzimaju kontraceptivne pilule (koje se smatraju ispitanim lekom) dobiće trombozu.

Krvni ugrušci su još češći kod ljudi inficiranih korona virusom — 165.000 slučajeva na million.

Međutim, sada je u žiži situacija u kojoj se ovaj problem veoma retko pojavljuje: adenovirusne vakcine.

1. Tromboze i adenovirusne vakcine: šta se desilo?

Kada se lekovi ispituju (važi za sve lekove), ispitivanja se rade na hiljadama ili desetinama hiljada ljudi. Takve studije su važne da bi se utvrdili sigurnost i dejstvo leka, ali one imaju i značajno ograničenje: ne vide se nuspojave koje se događaju veoma retko, jednom na stotine hiljada (ili više) doza.

Te retke posledice se mogu otkriti tek kada počne masovno davanje leka, i one (u zavisnosti od toga koliko su učestale) mogu da odrede koji će lekovi ostati na tržištu dugoročno, a koji neće.

Adenovirusne vakcine su sada naletele na jednu takvu nuspojavu. Sve do pre nekoliko dana ovo je bila samo sumnja, ali sada se pokazuje da postoji korelacija sa neobičnom i vrlo retkom vrstom tromboza. Pre nego se ceo Had podigne na noge i digne paniku oko ove situacije, važno je znati nekoliko stvari:

U uslovima kada nema pandemije, pušenje i kontraceptivne pilule su među najčešćim uzročnicima tromboza.

Tromboze su ipak najveći problem kod infekcije korona virusom, i jedan su od razloga zašto virus nanosi toliku štetu organizmu — u toku infekcije dolazi do široke tromboze i sistemskog zagušenja krvotoka, iz čega zatim sledi odumiranje tkiva u plućima, srcu, bubrezima, mozgu…

Ako pogledate reportaže iz kovid bolnica, videćete da su, u takvim institucijama, operacije usled tromoboze svakodnevna stvar.

2. O kolikom riziku govorimo?

Na 34 miliona datih doza AstraZeneca vakcina, otkriveno je 222 slučaja tromboze povezanih sa vakcinama, a umrlo je oko 30 ljudi.

Ovo znači da se problem na nekom nivou javi kod jedne osobe na svakih 100–150 000 vakcinisanih, a da će (otprilike) jedna osoba (u milion) imati smrtni ishod.

Srbija je dobila oko 350.000 doza ove vakcine. Ako se sve doze daju, možemo da očekujemo da će se u Srbiji desiti oko dve tromoboze, a postoji oko 35 odsto verovatnoće da će jedna osoba u našoj zemlji (možda) umreti zbog vakcine.

Kako EMA pokazuje, ovo je i dalje mnogo manji rizik nego rizik koji nosi virus — ako bi istih 350.000 ljudi dobilo korona virus, on bi ubio oko 2.000 ljudi, a ostavio 20.000 sa značajnim trajnim posledicama.

Između ostalog, hiljade ljudi bi imalo probleme baš sa trombozama. Znači — pričamo o dve osobe koje mogu dobiti trombozu usled vakcinisanja, nasuprot hiljada ljudi koji bi dobili krvne ugruške zbog infekcije korona virusom.

Kod Johnson & Johnson vakcine je primećen sličan problem: na 8.000.000 datih doza, bilo je šest slučajeva (slovima: šest slučajeva) ove vrste tromboze.

U Americi je zbog toga pauzirano davanje ove vakcine dok se ne provere i procene tačni rizici. Za Sputnik V još nema podataka, ali na osnovu mehanizma akcije, očekuje se da se mogu pojaviti slični problemi.

3. Kako se taj rizik poredi sa drugim rizicima iz svakodnevnog života?

Svaka vakcina na svetu nosi rizik — ništa nije savršeno sigurno. Ljudi poginu tako što se okliznu na ulici, ostanu sa oštećenjima mozga nakon što im zalogaj hrane upadne u dušnik, a smrti od padova u kadi tokom kupanja nisu retka stvar.

Kako bismo bolje razumeli opseg rizika, uzmimo nešto za šta imamo jasne podatke: saobraćajne nesreće.

U Srbiji je tokom 2018. godine (poslednja za koju može lako da se nađe statistika) u saobraćajnim nesrećama poginulo 564 ljudi, od čega su 158 bili pešaci.

Verovatnoća da prosečni čitalac ovog teksta pogine u saobraćajnoj nesreći pre kraja ove godine je oko osam puta veća nego šansa za dobijanje tromboze kod osobe koja je primila AstraZeneca vakcinu.

Ako ne vozite kola, već samo pešačite, šansa da vas pre kraja ove godine usmrti automobil je oko 20 puta veća nego šansa vakcinisane osobe da umre zbog vakcinacije.

4. Kako funkcioniše tromboza i kako je povezana sa adenovirusnom tehnologijom

Zgrušavanje krvi se u normalnim uslovima uglavnom odvija kroz povezivanje takozvanih pločica, fragmentiranih ćelija koje su stalno prisutne u krvotoku.

U slučaju povrede, pločice se povežu jedne sa drugima, a i sa ostalim ćelijama u krvi, proizvodeći ugruške koji zaustavljaju krvarenje.

Isti ugrušci na površini kože takođe formiraju “krastu” kojom se povreda štiti od bakterija i drugih spoljnih napadača.

Na pločicama se nalaze razni proteini koji kontrolišu zgrušavanje — izuzetno važna stvar, budući da ugrušci krvi mogu i da nas spasu i da nas ubiju, u zavisnosti kada se i gde dese. Za našu priču ovde je posebno bitan protein po imenu PF4, koji reguliše procese zapaljenja u blizini ugruška.

Istraživači koji su opisali retke tromboze kod vakcinisanih ljudi, primetili su velike sličnosti sa već poznatom nuspojavom upotrebe jednog drugog leka, heparina.

Heparin se daje ljudima upravo da bi sprečio nepotrebno zgrušavanje krvi; daje se i u slučajevima ozbiljnijeg kovida, da umanji tromboze koje virus izaziva.

Paradoksalno je, ali u retkim slučajevima može da se javi nuspojava zvana HIT (heparin-induced thrombocytopenia). U takvim slučajevima, ljudi razviju antitela koja se vezuju za PF4 i heparin, što proizvodi nagli talas zgrušavanja krvi širom organizma. Lek protiv ugrušaka otud može (veoma retko) da bude smrtonosan upravo kroz ugruške!

Kod ljudi koji su dobili tromboze nakon AZ vakcina su pronađena autoantitela protiv PF4 proteina. To otvara mogućnost za sledeću seriju događaja:

Od oko pedeset milijardi adenovirusnih čestica u svakoj dozi vakcine, neke će se raspasti, i iz njih će isploviti adenovirusna DNK.

Ta virusna DNK može da izazove uzbunu našeg imunog sistema, koji počne da se brani od virusa kao što je i predviđeno. Ali dok imunitet reaguje, neki od oslobođenih DNK molekula se vežu za PF4, a zatim se usred cele te uzbune za taj kompleks vežu i anti-PF4 antitela.

Ovo dovede do aktivacije pločica i rezultuje u naglom zgrušavanju krvi, kao kod HIT.

Pošto je ovaj sindrom (zvani “vaccine-induced thrombotic thromobocytopenia,” ili VITT) vezan za adenovirusni vektor, a ne za neku određenu vakcinu, pitanje je kako će ovo biti rešeno na nivou šire tehnologije.

No, ovo je još uvek fokus istraživanja — videćemo da li će dalja istraživanja potvrditi ovaj mehanizam ili će utvrditi da je ipak u pitanju neki “klasičniji” sistem proizvodnje ugrušaka. Kada stignemo do potpunijeg razumevanja celog mehanizma, moguće je da ćemo moći i da ga predvidimo ili da ga sprečimo.

Dodatak: tromboza i trombofilija nisu isto

Mnogi ljudi se zbunjuju oko trombofilije, i postavljaju pitanja u vezi toga. Trombofilija je stanje organizma u kome je povećana verovatnoća tromboze. No, mehanizmi kojima se to događa su drugačiji, tako da ljudi koji imaju problema sa trombofilijom nemaju neophodno veći rizik prilikom vakcinacije ovom vrstom vakcine.

Takođe vredi primetiti da ne treba uzimati lekove kao što je heparin. Heparin, specifično, može da pogorša situaciju u ovom slučaju. Trenutno preporučeni tretman se sastoji od intravenoznog imunoglobulina, i direktnih anti-Xa antikoagulanata (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

Drugim rečima, ako ste primili vakcinu i ako ste zabrinuti, nemojte pokušavati nekakva kućna lečenja ili preventive. Ovo su vrlo retke situacije, vrlo specifične, i kada se dese potrebno je da tretman nadgleda lekar.

5. Šta ovo znači za vakcinaciju AstraZeneca i Johnson&Johnson vakcinama?

Bez obzira na to što je rizik zaista mali, u normalnim okolnostima ovakve nuspojave bi se smatrale neprihvatljivima.

Mi danas nismo u normalnim okolnostima. Živimo u sred velike pandemije, a rizici od infekcije virusom su daleko veći nego rizici vakcinisanja.

Da je AstraZeneca jedina vakcina na tržištu, savet bi bio vrlo jednostavan: primite vakcinu bez obzira na ovaj mali rizik.

Međutim, postoje i druge vakcine, a glavno pitanje postaje kako struktuirati vakcinaciju da se vakciniše što veći broj ljudi, a umanji svaki rizik. Cilj je sprečiti negativne posledice virusa, ali bez uvođenja ikakvih negativnih posledica vakcine, koliko god je to moguće.

Izloženost zarazi usled radnih ili životnih okolnosti sada drastično komplikuje priču o vakcinisanju, što je, na osnovu britanske statistike, dobro ilustrovao dr Dejvid Špigelhalter sa Univerziteta Kembridž.

Po njegovim kalkulacijama, u toku sledećih 16 nedelja, za svakih 100,000 mladih ljudi (20–29 godina) koji rade u prodavnicama i na sličnim poslovima koji su izloženi većem riziku, država može očekivati oko 6 slučajeva zaraze koronavirusom sa hospitalizacijom i teškim komplikacijama.

Drugim rečima, rizik od virusa je i dalje šest puta veći čak i kod ovako mladih osoba, nego rizik od tromboze.

Međutim, na svakih 100.000 ljudi istih godina (20–29) koji se distanciraju i imaju priliku da rade od kuće, može se očekivati samo 0.8 slučajeva zaraze ili komplikacija u toku sledećih 16 nedelja, što postaje uporedivo sa rizikom od vakcine. Tu se već postavlja pitanje: da li se isplati?

Balans se dalje menja i od države do države. Ako je nivo virusne epidemije veliki, ljudi svih godina imaju i veću šansu da se zaraze. U takvoj situaciji je pretnja od virusa veća i više se isplati rizikovati vakcinu. Ali ako virusa nema (primer je recimo — Australija), sigurnije je čekati da dođu doze neke druge vakcine koje ne nosi nikakav dodatni rizik.

Zbog ovoga, mnoge države su promenile strukturu vakcinacije tako da AstraZeneca vakcinu daju samo starijima, koji imaju veći rizik od komplikacija usled zaraze korona virusom. Kako se epidemiološka situacija razlikuje od države do države, razlikuju se i tačna pravila i godišta koja se smatraju starijim.

6. Šta treba da rade ljudi koji su već vakcinisani adenovirusnim vakcinama? Da li treba da se revakcinišu?

Ako za primer uzmemo najkonzervativniji stav i maksimalno se bojimo problema sa vakcinama, trenutno stanje je takvo da ljudi preko 30 godina starosti i dalje svakako treba da završe sa revakcinacijom.

Verovatnoća zaraze i komplikacija (ili smrti) od korona virusa je daleko veća nego bilo koji rizik od adenovirusnih vakcina. Za osobe mlađe od 30 godina može se razmišljati o drugačijim pristupima i revakcinacijama drugim vrstama vakcine.

Tačna istraživanja rizika, detaljnije analize i saveti iz evropskih istraživanja uskoro će biti dostupni i naši stručnjaci će imati priliku da pregledaju te podatke i predloge.

7. iRNK vakcine (Pfizer, Moderna)

Hajde da iskoristimo priliku da pogledamo trenutnu situaciju i sa drugim vrstama vakcine, nakon što je dato stotine miliona doza.

Sa iRNK vakcinama (obe doze) se u potpunosti vakcinisalo preko pola ukupne populacije Izraela i (u trenutku pisanja ovog teksta) oko četvrtina stanovništva SAD-a.

O njima imamo najpreciznije informacije, najbolje studije, i najveći broj radova. I pokazale su se izrazito dobrim. Stvaraju visok nivo otpornosti, snažan humoralni i ćelijski imunitet, a bez značajnih nuspojava.

I kao najvažnija vest, skoro devet meseci nakon što su prvi učesnici treće faze kliničkog ispitivanja primili drugu dozu, nivoi antitela kod njih su i dalje visoki.

I dalje se ne može tačno predvideti koliko dugo će trajati imunitet, ali možemo očekivati period koji se meri godinama, ne mesecima.

Najveće prepreke koje ostaju pred ovom vrstom vakcina su prazne priče. Priča da izazivaju sterilitet se i dalje širi, iako sada već imamo primere hiljade žena koje su zatrudnele nakon vakcinacije. Takođe, hajde da stanemo i razmislimo koliko je suluda tvrdnja da bi država poput Izraela sterilizovala sopstvenu populaciju!

Druga uporna prazna priča je da iRNK vakcine mogu da “izmene genetski kod”. Genetski kod nije neka mistična stvar: danas možemo da sekvenciramo DNK, i ako nešto menja genetski kod, to možemo direktno da vidimo.

Do sada, od svih ovih stotina miliona ljudi koji su vakcinisani, nije nađen nijedan slučaj kod koga je viđena neka promena u genetskom kodu.

Da se podsetimo: kada vas virus zarazi, on u vaše ćelije ubacuje stotine iRNK molekula.

Vakcina u ćeliju ubacuje samo jedan od tih iRNK molekula, onaj za “šiljak” protein.

Dakle, ako vakcina ima bilo kakvu posledicu, infekcija virusom mora imati iste i gore posledice. Ne može biti tačno da je iRNK iz vakcine opasan, a da stotine iRNK iz koronavirusa nisu još mnogo opasnije.

8. Deaktivirani virus (Sinopharm, Sinovac)

Sinopharm vakcinu smo opisali u jednom od skorijih tekstova, ali možemo ovde da dodamo da nisu zabeleženi nikakvi značajni nusefekti nakon preko 200 miliona datih doza.

Ono što jeste novo, Kina je konačno priznala (mada nejasno i sa povlačenjima) da vakcina ima ograničenu efikasnost, nižu nego druge, te da je potrebno razmišljati o trećoj dozi (bar kod nekih primalaca). Ovo bi trebalo da pokrene razmišljanje u tom pravcu i kod nas, u Srbiji.

Druga kineska vakcina, Sinovac, napravljena je po istom principu, i u širokoj je upotrebi u Južnoj Americi, ali je nema u našim krajevima. Sinovac vakcina ima značajno lošiju efikasnost nego Sinopharm, ali je i dalje bolja nego da vakcine nema.

Dokaz za ovo je situacija u Čileu, gde, iako nije potpuno sprečilo širenje brazilskog soja virusa, vakcinisanje Sinovac vakcinom ublažilo je slučajeve i smanjilo broj smrti i hospitalizacija u odnosu na Brazil, pokazujući da je bilo kakva zaštita bolja nego nedostatak zaštite.

9. Korona virus vakcine u razvoju

Rad na drugim korona virus vakcinama je u punom jeku, ali ovaj tekst nije namenjen tome da bude kompletan pregled celog polja. Možemo izdvojiti dve relevantne novosti.

Prva vest odnosi se na Novavax, za koga smo se nadali da će za borbu protiv pandemije pridoneti nekoliko stotina milliona doza svoje proteinske vakcine.

Dotična je pokazala dovoljnu efikasnost i visoku sigurnost u istraživanjima i očekuje se da će, u toku sledećih nekoliko nedelja, dobiti potvrdu u UK i SAD. Nažalost, problemi sa proizvodnjom znače da je neće biti mnogo do jula ili avgusta ove godine.

Kompanija Vaxart je prijavila napredak sa svojom vakcinom u obliku tablete, koja sada ulazi u treću fazu testiranja. Ova vakcina takođe koristi adenovirusne vektore, ali pošto oni idu kroz probavni trakt umesto kroz injekciju, trebalo bi da zaobiđe probleme sa trombozama.

Tekst je deo online Medium publikacije “Nauka u Srbiji”, neprofitnog projekta namenjenog proverenom, naučnom i jasnom informisanju građana. Svi autori su naučnici koji koriste svoje znanje i iskustvo za teme koje obrađuju, a urednici svoje medijsko iskustvo . Za još tekstova posetite: https://medium.com/science-in-serbia-nauka-u-srbiji